2021年国内药物研发最为关注的热门靶点有哪些？

1. 2021年国内药物研发最为关注的热门靶点有哪些？

近年来国内新药研发受国内政策和市场的影响，药物研发突飞猛进，在丰富老靶点药物管线的同时，新靶点药物的研发投入更是紧锣密鼓的进行着，伴随着医药政策的成熟，国内创新药企及海外企业的入场，促使国内老牌药企转型为创新型药企。
 
据中国Ⅰ类新药靶点白皮书的热门靶点分析，在目前上市和在研药物靶点中，2021年有5大热门靶点，吸引药企纷纷布局，分别为PD-L1、PD-1、VEGFR、Claudin 18.2、CD3。

PD-L1
1、主要作用机制
PD-L1是PD-1的配体，可以在多种上皮细胞和造血细胞中表达。它们的主要作用在于在肿瘤微环境中，PD-1/PD-L1信号通路激活可使T细胞免疫效应降低，介导肿瘤免疫逃逸。PD-L1已被发现在辅助性细胞中表达，对肿瘤免疫有一定的治疗作用。
 
2、代表药物
中国Ⅰ类新药靶点白皮书显示，目前国产上市的PD-L1药品共2种，分别是基石药业的舒格利单抗和康宁杰瑞药业的恩沃利单抗，PD-L1 在单抗、双抗、小分子化药等领域均有企业布局；新药申请在统计期内数量排名逐步上升，PD-L1 处于临床前的药物数量最多，首次申请新药数量在 2021 年达到 24 个。
 

中国1类新药靶点白皮书

中国1类新药靶点白皮书
 
PD-1
1、主要作用机制
PD-1（程序性死亡受体1），也称为CD279（分化簇279），是一种重要的免疫抑制分子。通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病，但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。
 
2、代表药物
国内上市6款国产PD-1药物，分别是恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、正大天晴/康方生物的派安普利单抗、誉衡生物的赛帕利单抗、君实生物的特瑞普利单抗、百济神州的替雷利珠单抗、信达生物的信迪利单抗。在2016-2021年国内PD-1上市药物最多，在全新的肿瘤治疗模式，狂揽数十个肿瘤适应症、低毒副作用、联合用药基石……一时间“治愈神话”不断，市场行情一路高歌猛进。

中国1类新药靶点白皮书


中国1类新药靶点白皮书
 
小结：作为近年来最火的靶点PD-1/PD-L1，依旧是业内关注的焦点，但国内 PD-1/PD-L1 单抗数量繁多，赛道拥挤，多家企业布局这一领域，据药融云数据库显示，目前国内已上市PD(L)-1 单抗共有 10 款产品，包括 8 款 PD-1 单抗（6款国产，2款进口）和 4 款 PD-L1（2款国产，2款进口），在国家医保谈判中大幅度的降价纳入医保目录，竞争压力又不断增大，PD(L)-1 单抗的年化费用也在持续降低。
 
国内企业纷纷调整战略，比如百奥泰在2021年3月宣布终止BAT1306（即重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液）临床试验。在披露BAT1306项目终止原因时，百奥泰指出，从各家PD-1单抗的临床数据来看，预计未来2~3年，全球上市的PD-1产品可能超过20个，国内又是PD-1竞争最激烈的地区，据药融云数据库统计，全球154个PD-1产品中85个由中国企业研发或合作开发，占比达到55%，国内赛道拥挤，使得国内企业纷纷调整战略。
 
 
 
VEGFR
1、主要作用机制
血管内皮生长因子（Vascular Endothelial GrowthFactor，VEGF），是细胞内刺激血管生成的信号蛋白，具备促进血管新生和再生的功能。VEGF通过与细胞膜表面的血管内皮生长因子受体（VEGFR，又称酪氨酸激酶受体）结合，通过一系列信号通路传导产生生物学效应最终导致血管生成。VEGF家族主要包括5种：VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE。
 
1971年Folkman首次提出了肿瘤性血管生成理论，肿瘤的生长依赖于肿瘤的血管生成。VEGF（VEGFR）靶点抗体通过特异性结合VEGF（VEGFR），从而抑制下游信号通路，实现抑制血管生成的目的。
 
2、代表药物
据中国1类新药靶点白皮书显示目前国产上市VEGFR靶向药共5种分别是正大天晴的安罗替尼、恒瑞医药的吡咯替尼、和黄医药的呋喹替尼、康弘药业的康柏西普、和黄医药的索凡替尼等，VEGFR 家族在2016年到2021年保持了较高的热度。
 
小结：VEGFR小分子抑制剂大多是多靶点抑制剂，具有广泛的适应症，包括胃癌、肝癌和肾细胞癌等大癌种。VEGFR小分子抑制剂的适用症较广，选择合适的领域进行推广，对销量的提高有重要影响。例如，安罗替尼，其第一个适应症是三线NSCLC，之前几乎是空白市场，药物的销量迅速增长。
 

中国1类新药靶点白皮书



 
Claudin 18.2
1、主要作用机制
Claudins是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接。广泛分布于胃、胰腺和肺组织，可用于诊断和治疗。CLDN18.2亚型是一种胃特异性亚型，自从Sahin发现CLDN18.2是一种高度选择性的分子，并且只在癌细胞中广泛表达，它就成为一种理想的靶点。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。
 
2、代表药物
Claudin 18.2 为填补胃癌靶向治疗多年空白的新兴靶点，自 2019 年国内企业首次注册申报以来，热度持续增长；目前共16款药物获批临床，研发阶段最高的药物处于临床二期，该靶点成为近年来药企们争相研发的方向之一。
 
小结：我国胃癌患病人数为48万例，位列全球前三 ，胃癌领域的热门靶点Claudin 18.2，就是当下研发扎推的一个热门靶点，国内研发进度最高为临床二期，Claudin 18.2作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点，众多创新药企争相布局，成为必争之靶点高地。
 

中国1类新药靶点白皮书

CD3
1、主要作用机制
CD3抗原作为T细胞表面的重要标志，是由四条蛋白链（CD3γ、 CD3δ 、CD3ε、CD3ζ）组成的蛋白复合物结构。T淋巴细胞活化是免疫应答的基础，T淋巴细胞活化需要双信号的刺激。第一信号为特异性抗原识别信号，即APC表面的MHC-抗原肽复合物和TCR-CD3复合物结合，将刺激信号传入细胞内，第二信号为协同刺激信号，即APC表面协同刺激分子和T细胞表面系统刺激分子如CD8等结合。
 
2、代表药物
CD3 是双抗药物研究的主流靶点，据药融云数据库显示，全球首个获批上市的双抗药物卡妥索单抗即是针对该靶点的，据了解目前国内最高研发阶段为临床二期，共13种药物正在研发。
 
小结：CD3抗原在T细胞的活化、增殖等过程具有重要作用。通过CD3ε可以介导T细胞特异性攻击癌细胞，是T细胞导向的双特异性抗体（bsTCEs）主要作用机制。目前各个研发公司的双抗平台，都对T细胞导向的双特异性抗体（bsTCEs）进行了布局。总体来讲对于抗CD3ε端，目前以单价为主，适中的亲和力，来降低毒性问题。癌细胞靶点端，各家公司的肿瘤抗原各有不同。目前数据显示，血液瘤对应的靶点发展较快，实体瘤对应靶点发展较慢，需要继续深入研究，从分子设计和肿瘤微环境等方面解决毒性问题。
 


中国1类新药靶点白皮书


总体来说国产热门靶点中，都是针对肿瘤研发靶点，其中PD-1/PD-L1是目前国内非常火热的靶点，但布局药企众多，赛道拥挤，药企在研发立项时应结合自己公司实力判断是否投入，或转其它赛道；其中Claudin 18.2靶点为目前比较热门的胃癌类靶点，国内最高研发阶段在临床二期是极具前景的研发，众多药企争相布局，成为必争靶点格局；VEGFR在近几年一直保持高强度热度；以及CD3血液瘤对应的靶点发展较快，实体瘤对应靶点发展较慢，需要继续深入研究。

2. 2016-2021国产热门新药靶点排行榜是什么样的？

近年来，全球新药研发突飞猛进，在丰富老靶点药物管线的同时，新靶点药物也在紧锣密鼓地进行研发投入。我国随着国力的不断提升，新药研发领域也正在追赶全球前沿，不断向医药创新强国迈进。据药融云《中国 I 类新药靶点白皮书》显示，自 2016 年至 2021 年期间，我国Ⅰ类新药申请受理数量持续增长，涉及靶点数量也在逐年提高，靶点数量年复合增长率（CAGR）达22 %。
 
 

中国 I 类新药靶点白皮书

2016-2021年我国合计受理新药1649个，涉及的靶点有 520 个；仅前 6% (30) 的靶点就涉及 41%(681) 的新药，药物同质化严重。
 
2016-2021新药涉及靶点申请数量TOP30
 

药融云《中国 I 类新药靶点白皮书》

一、国产热门新药靶点变迁：
在2016-2021年这六年统计期间，国产热门新药靶点申请数量变化迅速且落差巨大，在每年的国产热门新药靶点TOP10榜单里，排名第一的靶点投入最多有24款，最少的只有3款。同一个靶点去年还是排名垫底，今年就能冲进前3；相反还有的靶点一落千丈，一年之间从榜一直接下降多名，甚至还有的直接从榜单掉落，这样的靶点也不在少数。下图展示了2016-2021年国产热门新药靶点申请数量TOP 10及各靶点申请数量变化：
 
2016-2021年国产热门新药靶点TOP10（动图）
 

图片来源：药融云《中国 I 类新药靶点

 
2016-2021年国产热门新药靶点申请数量变化
 

药融云《中国 I 类新药靶点白皮书》

TOP1:VEGFR
简介：血管内皮生长因子（Vascular Endothelial GrowthFactor，VEGF），是细胞内刺激血管生成的信号蛋白，具备促进血管新生和再生的功能。VEGF通过与细胞膜表面的血管内皮生长因子受体（VEGFR，又称酪氨酸激酶受体）结合，通过一系列信号通路传导产生生物学效应最终导致血管生成。VEGF家族主要包括5种：VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE。目前国产上市VEGFR靶向药共5种分别是正大天晴的安罗替尼、恒瑞医药的吡咯替尼、和黄医药的呋喹替尼、康弘药业的康柏西普、和黄医药的索凡替尼等。
 
变化趋势：“流水的新药，铁打的靶点”VEGFR在统计期常年霸榜，且一直都保持着较高的热度，以超出EGFR 8款领先排在国产热门新药靶点总申请数量第一的位置。在统计的第一年里，热度就很高，排名第二；次年，申请数量翻倍，直接夺下第一；但在中期的两年有点“被冷落”，2018年和2019年的申请数量虽然与2016年一样都是6款，但18年排名第八，在这六年里最差，19年排名第四；近两年势头慢慢恢复，在2020年申请数量同比2019年增长14款，重回榜一。预计之后还会持久的“火”下去。
 
 
TOP2:EGFR
简介：EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。目前国内上市的有9款，分别是艾力斯的甲磺酸伏美替尼、贝达药业的盐酸埃克替尼、豪森药业的阿美替尼、恒瑞医药的马来酸吡咯替尼等。
 
变化趋势：EGFR也是国产热门新药靶点榜单的元老，比PD-L1只多出一款，排在第二的位置。EGFR前两年趋势较好，与VEGFR不相上下。特别是在2016和2017年，EGFR还是药企争先追捧的靶点，但之后，申请数量一直不增反减，导致排名也越来越差，节节败退，有衰败的趋势，虽然在2021年申请数量有回升，但还是排在了历年最差的第8位。
 
 
TOP3:PD-L1
 
简介：PD-L1是PD-1的配体，可以在多种上皮细胞和造血细胞中表达。它们的主要作用在于在肿瘤微环境中，PD-1/PD-L1信号通路激活可使T细胞免疫效应降低，介导肿瘤免疫逃逸。PD-L1已被发现在辅助性细胞中表达，对肿瘤免疫有一定的治疗作用。目前国产上市的PD-L1药品共2种，分别是基石药业的舒格利单抗和康宁杰瑞药业的恩沃利单抗。
 
变化趋势：PD-1\L1是近几年兴起的热门靶点,前几年PD-L1与PD-1的热度不相上下，但PD-L1在2020年开始走红，反超PD-1。PD-L1在单抗、双抗、小分子化药等领域均有企业布局。新药申请数量在统计期内逐步上升，特别是2021年，相比2020年增加13款，达到 24 个，拿下第一。如今风头正盛，成为了药企最青睐的国产热门新药靶点。综合下来看，PD-L1靶点比PD-1靶点更稳定、更有潜力和爆发力。
 
 
TOP4:FGFR
简介：FGFR，中文名是成纤维细胞生长因子受体。FGFR家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 这4种亚型以及一些异构分子，各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点，是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。在国内获批上市的有4款，和记黄埔的索凡替尼、正大天晴的盐酸安罗替尼、睿星基因的吡非尼酮和双鹭医药的重组人碱性成纤维细胞生长因子。
 
变化趋势：FGFR也是一个“老”靶点，前3年的热度很高，排名稳定在国产热门新药靶点的前三名，但在2019年申报数量却出奇的只有3款，没能上榜；之后年再上榜后排名就变得大起大落，2020年重回第二的位置，2021年却掉到了末尾。
 
 
TOP5:PD-1
简介：PD-1（程序性死亡受体1），也称为CD279（分化簇279），是一种重要的免疫抑制分子。通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病，但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。目前国内上市有6款国产PD-1药物，分别是恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、正大天晴/康方生物的派安普利单抗、誉衡生物的赛帕利单抗、君实生物的特瑞普利单抗、百济神州的替雷利珠单抗、信达生物的信迪利单抗。
变化趋势：PD-1在上榜前3年比较受药企追捧，并于2019年夺下国产热门新药靶点的榜首；但在2020年却迎来当头一棒，直接掉到第十；2021年又有回升，排名第五。如此可以看出，PD-1靶点在排名上，落差较大，最大掉落9名；在每年的申请数量上，变化也不大，最多只有13个申请，虽然2019拿下了第一，但是也只有10个申请药物。
 
 
二、2022年发现国内最有潜力的靶点
从2016-2021国产热门新药靶点变迁中可以看出，我国药企在新药研发上有着盲目扎堆热门靶点的现象，导致热门靶点赛道拥挤，同质化问题越来越严重。国家颁布政策鼓励创新药，提倡创新药要有差异化地进行研发，拒绝盲目跟风创新。药企应该及时调整研发策略，以患者为导向，根据政策保民生，提高患者用药可及性。另外，在2022年甚至未来药企急需发现新的潜力靶点。
l 用全球药物研发 IND 以上的靶点除去中国药物 IND 以上所涉及的靶点，得到的就是“中国新”靶点；
l 靶点在全球范围内已经有药物处于 IND 以上阶段，即在成药性上获得了一定的验证；排除国内在IND以上药物涉及靶点，即国内还没有该靶点的药物处于 IND 以上阶段；排序后，得到“中国新”靶点中的热门，研究价值更大；
l 后续可在药融云数据库中，查询针对这些靶点开发的药物主要的疾病领域，通过流行病学数据以及与公司自身的战略的适配性，来选择靶点进行深一步研究；

中国1类靶点白皮书

3. 中国自主研发抗癌靶向新药上市，更有效、副作用更小吗？

听到这个消息，无疑是振奋人心的！不药不药博士也是首先抱着怀疑的态度，查了一番。发现此消息是来自于6月26日国际顶尖医学期刊《美国医学会杂志》在线发表的一篇文章，首次报道了呋喹替尼治疗转移性结直肠癌III期关键性临床研究的结果。使用呋喹替尼治疗的患者生存期延长至9.3个月，对照组延长2.7个月。值得一提的是，这是一项由中国研究者和医疗团队的创新型成果，意义重大。

目前此项临床研究结果已经申报国家药监局，准备注册上市。且已获进入优先审评的绿色通道。但截至目前，还在审评审批中，还没最终获得批准。
重大意义1、药效、毒副作用等具有极大竞争力
目前市场上的进口抗癌新药舒尼替尼和索拉非尼都是多靶点的的小分子激酶抑制剂，理论上毒副作用会大一些。而呋喹替尼是自主研发的全新小分子靶向药物，对血管生成相关激酶VEGFR家族有高选择性的强效抑制作用，但是对其他生长信号激酶抑制活性较弱，所以理论上毒副作用要更小一些，安全窗更大。临床试验结果确实证明了呋喹替尼常见不良反应均可控，患者对本药耐受性较好。

2、自主研发、打破垄断
呋喹替尼一旦上市，势必逼迫进口药降低价格。就拿舒尼替尼来说，一个疗程6个月的治疗费用高达30万，患者经济负担太重。所以呋喹替尼可以以较低的价格和良好的治疗效果造福中国癌症病人。而且也不用再担忧进口药因某些原因缺药了。
3、鼓励创新，振奋制药行业
国内靶向抗肿瘤药的研发起步相比国外较晚，所以一些重大的创新性药物都是国外企业垄断。所以呋喹替尼的研发成功，对整个社会来说，是一剂兴奋剂。不但以此奠定了此类新药的开发基础和平台，而且也鼓舞了科研和制药工作者的士气，不断研发出拥有中国独立自主知识产权的新药，惠及老百姓。

【不药博士】简介博士，副主任药师，高级营养师，拥有10年的用药指导、营养咨询和健康管理经验。不药不药，倡导健康生活，不生病，不吃药！